Nitrates et santé

Endo, H., Iijima, K., Asanuma, K., Ara, N., Ito, H., Asano, N., Uno, K., Koike, T., Imatani, A. and Shimosegawa, T. (2010) Exogenous luminal nitric oxide exposure accelerates columnar transformation of rat esophagus. International Journal of Cancer, sous presse.

(voir l’abstract ici)

Œuvrant dans la division de gastro-entérologie de Sendai, cette équipe japonaise, dont notre rubrique du 22 janvier 2010 eu l’occasion de rapporter un précédent travail, publie une nouvelle étude consacrée au rôle que l’oxyde nitrique NO est susceptible, chez le rat, de jouer dans l’apparition de lésions inflammatoires du bas œsophage.

En 2007, Zhang et coll. (Xi’an, Shaanxi, Chine) ont mis au point un modèle chirurgical, applicable au rat, destiné à provoquer un double reflux chronique vers le bas œsophage: un reflux acide provenant de l’estomac, un reflux biliaire provenant du duodénum. L’intervention chirurgicale comprend, à 5 mm l’une de l’autre, deux anastomoses, l’une oeso-jéjunale, l’autre gastro-jéjunale. En raison d’un double reflux permanent, la muqueuse bas oesophagienne du rat est chroniquement agressée. Sur le bas œsophage de l’animal ainsi opéré, métaplasies et adénocarcinomes apparaissent avec une forte prévalence: à la 20^ème semaine post-opératoire, les métaplasies et les adénocarcinomes s’observent respectivement dans 78 et 50% des cas.

L’équipe japonaise de Sendai choisit d’utiliser ce modèle animal en se focalisant sur les 8 premières semaines post-opératoires. Les auteurs comparent l’évolution des aspects macroscopique et histologique du bas œsophage en fonction des apports alimentaires. Si à l’alimentation standard sont ajoutés soit du nitrite de sodium, soit de l’acide ascorbique seuls, la muqueuse du bas œsophage n’apparaît pas plus inflammatoire que dans la série témoin. Si, par contre, à l’alimentation standard sont ajoutés conjointement 0,05% de nitrite de sodium et 1,0% d’acide ascorbique, la prévalence des lésions inflammatoires macroscopiques et histologiques détectées augmente et  dépasse celle de la série témoin.

Ainsi, à la quatrième semaine, alors qu’elles ne s’observent que chez 10% des rats opérés témoins recevant une alimentation standard, des modifications histologiques oesophagiennes comportant un épithélium colonnaire et des cellules cylindriques («goblet cells») s’observent chez 45% des rats qui, opérés, reçoivent conjointement, outre l’alimentation standard, du nitrite de sodium et de l’acide ascorbique. Les modifications histologiques de type dysplasique sont strictement absentes dans les deux groupes.

Comme l’intervention de Zhang et l’administration conjointe de nitrite de sodium et d’acide ascorbique favorisent fortement la libération d’oxyde nitrique dans le bas œsophage, les auteurs en déduisent que, dans ce modèle, la libération de NO pourrait jouer un rôle dans la pathogénie de la transformation colonnaire de l’œsophage.

Dans la mesure où les lésions observées chez le rat sont histologiquement similaires à celles de l’oesophage dit de Barrett chez l’homme, des études complémentaires sont requises chez ce dernier [Further studies in human are warranted].

Commentaire du blog

Pour le moment, il serait prématuré de procéder à des déductions concernant la pathologie humaine.

L’opération de Zhang à laquelle sont soumis les animaux est délabrante. Dans l’expérience rapportée par les auteurs, à poids corporel égal, les ingestions quotidiennes en ions nitrite des rats sont 500 à 700 fois plus importantes que la Dose Journalière Admissible (DJA) édictée en 1995 pour l’homme par le Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS/FAO (JECFA): 0.07 mg NO₂^- /kg de poids [voir notre rubrique du 5 janvier 2010]. De même, dans cette expérience, à poids corporel égal, les ingestions en acide ascorbique des rats sont plusieurs centaines de fois plus importantes que les apports physiologiques humains.

Bhandari, S.V., Parikh, J.K., Bothara, K.G., Chitre, T.S., Lokwani, D.K., Devale, T.L., Modhave, N.S., Pawar, V.S. and Panda, S. (2010) Design, synthesis, and evaluation of anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenicity, and nitric oxide releasing studies of novel indomethacin analogs as non-ulcerogenic derivatives. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, sous presse

(voir l’abstract ici)

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques, tels le kétoprofène, le naproxène, l’indométacine, peuvent être à l’origine d’effets indésirables gastro-intestinaux, notamment d’ulcérations ou d’hémorragies digestives, potentiellement sévères.

On sait, par ailleurs, que la libération intragastrique d’oxyde nitrique NO renforce les mécanismes de défense locaux. Elle provoque, entre autres, une vasodilatation de la microcirculation locale, qui accroît les capacités de résistance de la muqueuse gastrique aux différentes agressions auxquelles elle ne cesse d’être soumise.

On comprend ainsi que la recherche actuelle se porte vers la mise au point de nouvelles molécules anti-inflammatoires libératrices de NO, que l’on dénomme CINODs ((Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d’Oxyde Nitrique). Les principaux essais cliniques à notre disposition concernent jusqu’à présent la nitroaspirine, le nitrokétoprofène et le nitronaproxène (Naproxcinod).

Les travaux que les auteurs indiens (Collège de Pharmacie de Poona, Etat du Maharashtra) relatent ici portent sur diverses variantes de la nitroindométacine.

Ayant mis au point six dérivés de la nitroindométacine, ils les testent in vivo sur des souris et des rats.

La molécule la plus performante est le «composé 7c», dont la formule, complexe, s’écrit ainsi: 2-(5-(5-(3-hydroxyphenyl)-2-oxo-ethylthio)-1,3,4-oxadiazole-2-yl)-2-phenyl-1H-indol-1-yl)-2-oxoethyl nitrate.

Comme le vérifient le test de l’œdème à la carragénine et le test des contractions abdominales après injection intrapéritonéale d’acide acétique (writhing test), cette molécule garde les propriétés anti-inflammatoires et antalgiques de l’indométacine. Comme le montrent les contrôles histologiques, elle est, de plus, parfaitement tolérée par l’estomac; aux doses orales utilisées (10, 20 et 50 mg/kg), elle n’est, en effet, à l’origine d’aucun effet ulcérogène.

Pour les auteurs, ces résultats sont encourageants [The outcome of the present research work is very promising]. Leurs prochaines investigations porteront sur le profil pharmacocinétique de ces dérivés nitrés de l’indométacine, ainsi que sur les modalités de libération du NO.

Chang, C.-C., Tsai, S.-S., Wu, T.-N. and Yang, C.-Y. (2010) Nitrates in municipal drinking water and non-Hodgkin lymphoma: an ecological cancer case-control study in Taiwan. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 73, 330-338.

(voir l’abstract ici)

Entre 1996 et 2006 sept études épidémiologiques se sont donné pour but de vérifier si un lien existe vraiment entre les teneurs en nitrates de l’eau d’adduction publique et le risque d’apparition du lymphome non-hodgkinien. Il s’agit de trois études de corrélation géographique, de trois études cas-contrôles, d’une étude de cohorte. Deux d’entre elles concluent ainsi à une association positive (Ward et coll., 1996 ; Gulis et coll., 2002); cinq concluent, à l’inverse, à l’absence de corrélation statistique (Law et coll., 1999 ; Freedman et coll., 2000 ; Weyer et coll., 2001 ; Cocco et coll., 2003 ;  Ward et coll., 2006).

Chang et coll. nous présentent un huitième travail. Effectuée à Taiwan, leur étude cas-contrôles compare les teneurs en nitrates de l’eau d’adduction publique fournie à 1716 patients décédés entre 2000 et 2006 de lymphome non-hodgkinien aux teneurs en nitrates de l’eau d’adduction publique fournie à 1716 témoins décédés durant la même période, appariés par sexe, année de naissance et année de décès.

Pendant cette période de six années, toutes les teneurs moyennes en nitrates de l’eau d’adduction publique fournie à chaque sujet taiwanais de l’un et l’autre groupe sont inférieures à 2,86 mg NO₃^- par litre. En moyenne et pour l’ensemble des patients décédés des suites d’un lymphome non-hodgkinien, les teneurs en nitrates de l’eau d’adduction publique sont de 1,99 mg NO₃^- par litre. En moyenne et pour l’ensemble des sujets témoins, ces mêmes teneurs sont de 1,82 mg NO₃^- par litre. La différence n’est pas significative [Data show that there was no statistically significant association between nitrate levels in drinking water and higher risk of death from non-Hodgkin lymphoma].

Les auteurs sont conscients des failles de leur travail [There is unfortunately no information available for assessing the dietary nitrate sources from vegetables and meat for individual study subjects in this investigation […] Future studies should increase the precision of the estimation of the individual’s intake of nitrate, through both food and water].

Commentaire du blog

Les réserves que les auteurs expriment dans leur discussion sont compréhensibles.

Dans leur étude, inférieures, en moyenne, à 2 mg NO₃^- par litre, les teneurs en nitrates de l’eau d’adduction publique sont extrêmement faibles.

Les apports en nitrates venant des légumes sont, de loin, plus importants. On se souviendra que les teneurs moyennes en nitrate de la laitue, des épinards, de la betterave dépassent volontiers 1000 mg NO₃^- par kilo (voir, par exemple, la teneur moyenne des épinards en nitrates aux Etats-Unis dans notre rubrique du 12 février 2010).

Les activités physiques ou sportives concourent à augmenter considérablement la synthèse endogène des nitrates.

Djordjevic, V.V., Stojanovic, I., Stankovic-Feriez, D., Ristic, T., Lazarevic, D., Cosic, V. and Djordevic, V.B. (2010) Plasma nitrite/nitrate concentrations in patients with schizophrenia. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 48, 89-94.

(voir l’abstract ici)

Comme la chronique du 9 février 2010 nous l’a montré, les taux plasmatiques de nitrate et les taux plasmatiques de nitrite s’élèvent au cours des maladies inflammatoires; ces taux plasmatiques semblent cependant ne pas toujours refléter parfaitement l’importance de l’inflammation clinique.

La schizophrénie est une affection psychiatrique chronique, qui débute généralement à l’adolescence ou au début de l’âge adulte et dont la cause reste méconnue. Son origine ne paraît pas de nature inflammatoire.

Les auteurs de cet article sont des psychiatres et des biochimistes qui exercent à Nis (Serbie). Ils dosent le matin, après 12 heures de jeûne, les taux plasmatiques en NO_x, c’est-à-dire à la fois en NO₃^- et NO₂^-, de 40 patients (24 hommes et 16 femmes) atteints de schizophrénie, et les comparent à ceux de 36 sujets contrôles (22 hommes et 14 femmes) d’âge similaire.

Les taux plasmatiques de NO_x sont trouvés:

- 1,4 fois plus élevés chez les hommes schizophréniques que chez les hommes de la série témoin,

- 1,6 fois plus élevés chez les femmes schizophréniques que chez les femmes de la série témoin,

- 1,5 fois plus élevés chez l’ensemble des sujets schizophréniques que chez l’ensemble des sujets témoins.

Par ailleurs, si l’on considère respectivement schizophrènes et sujets témoins, les taux de NO_x sont trouvés 1,3 et 1,1 fois plus élevés dans la population féminine que dans la population masculine.

La raison des modifications biologiques ainsi observées au cours de la schizophrénie n’est pas claire. Les auteurs envisagent deux possibilités: L’usage de certains médicaments antipsychotiques pourrait être en cause. Présente dans le cerveau, la NO synthase neuronale, dite encore nNOS ou NOS1, pourrait donner lieu à un excès de production d’oxyde nitrique NO.

Commentaire du blog

D’autres études sur le sujet sont souhaitables.

Les résultats des différentes études à notre disposition sont contradictoires.

Allant dans le sens de Djordjevic et coll., Yilmaz et coll. (2007) trouvent, par comparaison aux sujets masculins de leur série témoin, des taux de NO_x significativement augmentés chez les patients masculins schizophréniques.

Suzuki et coll. (2003) signalent, tout au contraire, des taux plasmatiques de nitrate NO₃^- diminués chez les patients schizophréniques avec syndrome déficitaire. Et, qu’ils effectuent les mesures avant ou après l’instauration des traitements antipsychotiques, Lee et Kim (2008) font état de taux de NO_x significativement diminués au cours de la schizophrénie.

Shaji, C., Nimi, H. and Bindu, L. (2009) Water quality assessment of open wells in and around Chavara industrial area, Quilon, Kerala. Journal of Environmental Biology 30, 701-704.

(voir abstract et texte entier ici)

Le Kerala Minerals and Metals Ltd (KMML) est un important établissement industriel de l’Etat du Kerala, en Inde méridionale. Sa particularité est de produire du dioxyde de titane, utilisé comme pigment et opacifiant pour toutes sortes d’usages, et également de produire des minéraux rares tels l’ilménite, le rutile, le zircon ou la sillimanite. Implanté à Chavara, dans le district de Quiron, il s’étend sur une superficie de quatre-vingts hectares.

Chaque mois, de décembre 2006 à mai 2007, les auteurs indiens analysent la composition chimique et bactériologique de quatre puits ouverts, situés entre 400 mètres et 2 kilomètres de cette zone industrielle.

Ils évaluent toutes sortes de paramètres physicochimiques (pH, demande biologique en oxygène, quantité de solides totaux, taux de phosphate, de sulfate, de chlore, de divers métaux lourds, etc.).

Notre intérêt se porte sur les taux de nitrates et la qualité bactériologique de ces eaux de puits.

Les taux de nitrate dans ces puits sont compris entre 0.77 et 7.10 mg par litre, avec des moyennes respectives pour chacun d’entre eux de 1,55, 1,12, 4,97 et 2,62 mg par litre.

Les quatre puits sont, par ailleurs, bactériologiquement contaminés. Leurs eaux contiennent, respectivement et en moyenne, 280, 80, 80 et 230 colibacilles pour 100 ml.

Les auteurs considèrent, notamment en raison de la présence de colibacilles, que ces eaux de puits ne sont pas appropriées aux usages domestiques.

Commentaire du blog

Le mode d’expression des concentrations en nitrates n’est pas précisé par les auteurs. S’il s’avérait que, comme il est assez courant aux Etats-Unis, les concentrations en nitrates aient ici été exprimées sous forme, non d’ion NO₃^-, mais de contenu azoté de nitrate NO₃^--N, les taux de nitrate deviendraient alors respectivement 6,9, 5,0, 22,0 et 11,6 mg NO₃^- par litre.

Quel que soit le mode d’expression utilisé, il convient d’observer que les teneurs en nitrates des quatre puits restent modérées. Elles sont nettement inférieures à la teneur maximale en nitrate dans l’eau de boisson de 50 mg NO₃^- par litre, édictée il y a une trentaine d’années par les organisations internationales (Organisation Mondiale de la Santé, Conseil des Communautés européennes) et, on le sait, actuellement scientifiquement discutée [voir rubrique précédente du 19 février 2010].

Par contre, la présence de colibacilles dans les eaux de puits rend effectivement ces dernières impropres à l’usage domestique, tout particulièrement à la préparation des biberons. Comme il a été précisé dans une rubrique récente [29 janvier 2010], une telle présence bactérienne ferait courir un double risque au nourrisson: celui de l’apparition d’une méthémoglobinémie, celui de l’apparition d’une diarrhée infectieuse.

Comly, H.H. (1945) (1987) Cyanosis in infants caused by nitrates in well water. Journal of the American Medical Association 129, 112-116 and 257, 2788-2792

(en l’absence d’abstract, voir ici les 150 premiers mots de l’article publié à nouveau en 1987)

Ecrit en 1945, l’article de Hunter H. Comly marque assurément le départ du débat scientifique sur les nitrates et la santé. A lui seul, il constitue la base sur laquelle s’appuie la réglementation sur les nitrates, une réglementation administrative mise en place en 1962 et non modifiée jusqu’à ce jour.

On mesure son importance historique.

Pédiatre américain exerçant dans l’Etat de l’Iowa, Hunter H. Comly publie son article en 1945 dans le Journal of the American Medical Association (JAMA). Comme nous le verrons, l’interprétation qu’il donne des faits est entachée d’erreurs. Il n’est pas dans notre intention d’accabler l’auteur, qui écrit avec les connaissances de son époque. Il est cependant permis de regretter le long fourvoiement scientifique qui s’en est suivi.

Dans son service de pédiatrie, H.H. Comly a l’occasion d’examiner deux nourrissons d’environ un mois qui présentent des cyanoses transitoires et répétitives, ainsi, d’ailleurs, que quelques phénomènes diarrhéiques. Les enfants guérissent sans séquelles.

Chez le premier nourrisson, lorsque le taux de méthémoglobine est dosé, il est normal : 1,29% (taux physiologique inférieur à 2%). Par contre, l’eau de puits avec laquelle les biberons sont préparés contient de forts taux de nitrates: 530 et 619 mg NO₃^- par litre lors de deux dosages; elle est l’objet d’une importante contamination bactériologique (colibacilles); elle contient ainsi des nitrites: 0.4 mg NO₂^- par litre.

Chez le second, le taux de méthémoglobine est élevé, atteignant jusqu’à 20 %. L’eau de puits qui sert à la préparation des biberons est riche en nitrates: 388 mg NO₃^- par litre; elle est bactériologiquement contaminée; elle contient des nitrites: 1,3 mg NO₂^- par litre.

Dans ses commentaires, H.H. Comly relate de manière incomplète une vingtaine d’autres cas qui, dans l’Etat de l’Iowa, auraient pu être similaires. Certains de ces nourrissons sont diarrhéiques.

Puis, à propos de ses deux cas personnels, s’appuyant sur des publications précédentes, il livre son interprétation

En 1943, les travaux de Greenberg et coll. ont montré que les ions nitrite peuvent transformer l’hémoglobine en méthémoglobine. En 1932, les travaux de ZoBell ont montré qu’in vitro de nombreux microorganismes, qui peuvent être présents dans l’intestin, sont capables de convertir les nitrates en nitrites.

H.H. Comly propose donc l’interprétation suivante. La méthémoglobinémie de ces nourrissons est consécutive à l’ingestion d’eau de puits riche en nitrates. L’ion nitrate est probablement converti en ion nitrite dans l’intestin par suite d’une action bactérienne. L’ion nitrite passe dans le sang et transforme l’hémoglobine en méthémoglobine.

[Thus it would seem that the methemoglobinemia of the infants of this report was produced as the result of the ingestion of well water containing large amounts of nitrate compounds. The nitrate ion was probably converted to the nitrite ion in the intestine by bacterial action. The nitrite ion, so formed, was absorbed and reacted with hemoglobin to form methemoglobin.]

Puis il propose des conseils pratiques. A son époque, les taux de nitrate dans les eaux de puits de l’Iowa peuvent être considérables, pouvant atteindre jusqu’à 2500 mg NO₃^- par litre. Bien qu’il ne soit pas en mesure d’être formel, H.H. Comly conseille alors d’éviter de préparer des biberons avec des eaux de puits qui contiendraient plus de 44,3, ou à la rigueur, plus de 88,6 mg NO₃^- par litre

[Although no definite statement can be made, it would seem advisable to recommend that well water used in infant feeding possess a nitrate content no higher than 10 or, at most, 20 parts per million.]

Commentaires du blog

On ne peut reprocher à H. H. Comly d’avoir, en 1945, ignoré des notions scientifiques qui ne furent connues qu’une vingtaine ou une trentaine d’années plus tard, au cours des années 1960 et 1970, à savoir:

- l’absence de passage des nitrates d’origine alimentaire vers le côlon, la quasi-totalité étant, en effet, absorbée dans l’estomac et la partie haute de l’intestin grêle (duodénum et jéjunum),

- la nécessité d’une nette pullulation bactérienne, avec un nombre de germes supérieur à 10⁶ ou 10⁷ par millilitre, pour que, dans un milieu (urine dans la vessie, eau dans un puits, lait dans un biberon), les nitrates éventuellement présents commencent à être transformés en nitrites,

- la possibilité d’apparition d’une méthémoglobinémie au cours de la gastro-entérite du nourrisson, indépendamment de tout apport nitraté.

On sait donc maintenant que l’interprétation de Comly était erronée. En réalité, les méthémoglobinémies du nourrisson liées à la préparation d’un biberon avec du lait en poudre et de l’eau de puits étaient dues à un autre mécanisme. L’eau de puits contenant des nitrates était bactériologiquement contaminée. Le nombre de germes étant supérieur à 10⁶ ou 10⁷ par millilitre dans le biberon lui-même, les nitrates y étaient transformés, en partie ou en totalité, en nitrites. Ingérant des nitrites, le nourrisson développait une méthémoglobinémie.

Il en résulte

- d’une part, qu’il n’existe aucun lien entre le taux de nitrates dans l’eau de boisson et le risque de méthémoglobinémie,

- d’autre part, que le risque est lié à la qualité bactériologique de l’eau utilisée,

- et qu’ainsi il n’existe aucun risque de méthémoglobinémie du nourrisson avec un biberon préparé avec de l’eau d’adduction publique (moins de 10² germes par millilitre; d’où 0 cas scientifiquement avéré de méthémoglobinémie du nourrisson consécutif à la préparation d’un biberon avec de l’eau d’adduction publique dans le monde depuis 1945 jusqu’à nos jours).

On ne peut reprocher aux membres de l’US Public Health Service d’avoir, en se fondant sur les approximations de Comly, recommandé en 1962 une limite maximale réglementaire de 10 mg NO₃^--N par litre, soit 45 mg NO₃^- par litre, dans l’eau d’adduction publique. Ils ne connaissaient pas les éléments ci-dessus.

Mais depuis ces notions ont été portées à la connaissance du monde scientifique.

La seule raison qui motive la réglementation des nitrates dans l’eau d’adduction publique reste, aux yeux de l’OMS (1993), la prévention de la méthémoglobinémie du nourrisson. Les chiffres de 45 mg NO₃^- par litre aux Etats-Unis et de 50 mg NO₃^- par litre en Europe applicables à l’eau d’adduction publique viennent, on le voit, d’un article de 1945 ayant porté sur l’eau de puits et sont scientifiquement inadaptés.

Les années passant, l’absence d’initiative, à ce sujet, du Comité d’experts sur les Additifs Alimentaires de l’OMS et de la FAO (JECFA), du Comité Scientifique de l’Alimentation Humaine de la Commission des Communautés européennes (CSAH) et également des experts américains déconcerte. Les raisons qui l’expliquent sont peut-être à chercher en dehors de la sphère strictement scientifique.  

Erkekoglu, P. and Baydar, T. (2010) Evaluation of the protective effect of ascorbic acid on nitrite- and nitrosamine-induced cytotoxicity and genotoxicity in human hepatoma line. Toxicology Mechanisms and Methods, sous presse.

(voir l’abstract ici)

Toxicologues à la Faculté de Pharmacie de l’Université Hacettepe (Ankara, Turquie), les deux auteurs rapportent les résultats d’une étude in vitro portant sur des cellules HepG2 provenant d’un hépatome humain mises pendant 30 minutes en contact

- soit avec 20 micromoles, ou 920 microgrammes, par litre de nitrite NO₂^- (sous forme de nitrite de sodium),

- soit avec 10 micromoles, ou 740 microgrammes, par litre de N-nitrosodiméthylamine (NDMA),

- soit encore avec 10 micromoles, ou 1020 microgrammes, par litre de N-nitrosodiéthylamine (NDEA),

- soit enfin avec 3 micromoles, ou 348 microgrammes, par litre de N-nitrosomorpholine (NMOR).

Avec les nitrites comme avec chacune des trois nitrosamines testées, ils observent, à l’encontre de ces cellules HepG2, tant une cytotoxicité avec baisse de la viabilité cellulaire qu’une génotoxicité dont rend compte un test dit des comètes.

Par contre, si, au préalable et pendant 24 heures, les cellules HepG2 sont mises en présence de 10 micromoles, ou 1,76 milligramme, par litre d’acide ascorbique, la cytotoxicité et la génotoxicité des nitrites et des trois nitrosamines s’en trouvent nettement réduites.

Aux yeux des auteurs, cette protection de l’acide ascorbique à l’égard de la cytotoxicité et de la génotoxicité dont font preuve, « in vitro » et aux concentrations utilisées, les ions nitrite et les trois nitrosamines reste de mécanisme mystérieux [This protection might be through different mechanisms, some of which are not still understood in depth]. Pour eux, ce travail en appelle d’autres.

Commentaire du blog

Un travail « in vitro » de ce genre se heurte à de réelles difficultés d’interprétation.

Nous sommes, en effet, loin des conditions physiologiques ; tout essai de transposition de telles données aux conditions « in vivo » serait hasardeux.

McCarty, M.F. (2010) Potential utility of full-spectrum antioxidant therapy, citrulline, and dietary nitrate in the management of sickle cell disease. Medical Hypotheses, sous presse.

(voir l’abstract ici)

Mark F. McCarty est membre de l’entreprise américaine NutriGuard Research (Encinitas, Californie) qui procède à la commercialisation de divers produits à visée sanitaire (vitamines, suppléments diététiques, substances diverses). Il serait le «co-découvreur» de la «phycocyanobiline» qui, dérivée de la biliverdine et pourvue de possibles effets  bénéfiques sur la santé humaine, serait en attente de reconnaissance administrative.

Dans cet article, l’auteur s’intéresse aux traitements «nutraceutiques» qui auraient la capacité de prévenir ou de contribuer à faire évoluer favorablement les complications vasculaires de la drépanocytose.

La drépanocytose ou anémie à cellules falciformes est, comme on le sait, une maladie génétique caractérisée par une altération de l’hémoglobine. La modification d’un seul acide aminé de cette protéine, en l’occurrence le remplacement d’un acide glutamique par une valine, est à l’origine de l’apparition d’une hémoglobine anormale, l’hémoglobine S. Lorsqu’ils sont désoxygénés, les globules rouges contenant une telle hémoglobine S se déforment et s’incurvent en forme de faucille. Moins élastiques, les globules rouges sont alors susceptibles d’obstruer les petits vaisseaux sanguins et de bloquer la circulation sanguine. D’où d’assez nombreuses complications aiguës: douleurs abdominales, thoraciques, osseuses, nécrose papillaire rénale, priapisme.

L’auteur s’appuie sur des travaux qui feraient état du rôle facilitateur joué à l’égard du mécanisme des complications vasculaires de la drépanocytose, d’une part par les «stress oxydatifs», d’autre part par une moindre disponibilité de l’oxyde nitrique NO.

Prenant d’abord en compte le rôle hypothétique des «stress oxydatifs», l’auteur passe en revue un certain nombre de produits de l’industrie «nutraceutique» qui auraient le pouvoir de réduire ces phénomènes. Il cite son produit, la phycocyanobiline, qui agirait en inhibant l’activité de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate-oxydase, ou NADPH oxydase. Il cite aussi les folates à hautes doses, le glutathion ainsi qu’un coenzyme des déshydrogénases, l’acide lipoïque.

Pour accroître la «bioactivité» de l’oxyde nitrique NO chez les patients drépanocytaires, l’auteur préconise une supplémentation orale, non en arginine, mais en citrulline. Certes, l’arginine est le précurseur intracellulaire du NO. Mais, ingéré, cet acide aminé serait dégradé par voie enzymatique, sous l’effet d’une arginase, dans le tractus digestif de telle sorte qu’il n’atteindrait pas en quantité vraiment appréciable la circulation sanguine. Par contre, si l’on en croit une étude de 2001, ingérée la citrulline serait correctement absorbée; transformée ensuite en arginine et NO, elle serait source de NO à proximité des cellules endothéliales.

Enfin, il rappelle que les nitrates d’origine alimentaire sont l’objet d’une circulation entérosalivaire qui les fait repasser dans la cavité buccale. La flore bactérienne buccale les réduit en nitrites, avant que ces nitrites ne soient eux-mêmes transformés par l’acidité gastrique en oxyde nitrique NO. Aux Etats-Unis, selon Hord et coll. (2009), le taux des épinards en nitrate NO₃^- serait très élevé: en moyenne, 7410 mg par kilo. L’auteur soumet donc l’idée de traiter la drépanocytose, maladie génétique de l’hémoglobine et du globule rouge, par un régime riche en épinards [A diet rich in spinach may have potential in the management of sickle cell disease].

Commentaire du blog

Cet article est publié dans une revue intitulée «Medical Hypotheses». Il est écrit par un auteur en situation de «conflit d’intérêt». Il doit être analysé avec recul et circonspection.

Notons cependant un début de tendance. L’intérêt pour les nitrates et les régimes riches en nitrate ne concerne plus uniquement les scientifiques et biologistes «pointus». Depuis quelque temps, des personnes issues de milieux a priori distants, par exemple des personnes favorables aux médecines «naturelles» ou «parallèles», cessent avec juste raison de considérer les nitrates comme des substances étrangères ou suspectes.

Saijo, F., Milsom, A.B., Bryan, N.S., Bauer, S.M., Vowinkel, T., Ivanovic, M., Andry, C., Granger, D.N., Rodriguez, J. and Feelisch, M. (2009) On the dynamics of nitrite, nitrate and other biomarkers of nitric oxide production in inflammatory bowel disease. Nitric Oxide, sous presse.

(voir l’abstract ici)

Depuis quelques années l’habitude est prise de considérer les ions nitrate et nitrite comme des marqueurs fidèles de la production d’oxyde nitrique NO.

Le très important travail de Saijo et coll. fera date. Chez le rat, comme ils le démontrent, un processus inflammatoire localisé, en l’occurrence une inflammation colique expérimentale, est capable de déclencher des modifications du métabolisme de l’oxyde nitrique d’une complexité inattendue.

Les auteurs américains, qui oeuvrent à Boston (Massachusetts) et Shreveport (Louisiane), induisent chez des rats des colites, aiguës ou chroniques, en faisant ingérer aux animaux avec leur eau de boisson, selon des rythmes appropriés, du Dextran Sulfate de Sodium (DSS) à 5%. Pour essayer de comprendre la dynamique des modifications du métabolisme du NO ainsi induites, ils dosent de manière répétitive, presque chaque jour pendant 7 jours en cas de colite aiguë (ainsi que les 4 jours suivants) et à la fin des six semaines en cas de colite chronique, les taux de nitrate NO₃^-, de nitrite NO₂^-, de composés S- et N-nitrosés tant dans plasma que dans de nombreux tissus (côlon, cerveau, cœur, foie, rein, aorte, veine cave inférieure).

Dans le plasma, en cas de colite aiguë, les taux de nitrate et ceux de nitrite sont relativement bien corrélés avec l’index d’activité de la maladie (disease activity index ou DAI), du moins pendant la phase d’induction. Bizarrement, au quatrième jour suivant l’arrêt des ingestions de DSS, alors que le DAI baisse, ces taux de nitrate et ces taux de nitrite sont l’objet d’une évolution en sens contraire, c’est-à-dire d’une nouvelle ascension. Dans le plasma, en cas de colite chronique, les taux des nitrites augmentent proportionnellement davantage que ceux des nitrates, reflétant sans doute alors mieux que ces derniers l’activité de la maladie.

Dans les tissus, en cas de colite aiguë, l’évolution des taux des composés S- et N-nitrosés semble à peu près corrélée avec celle du DAI. Mais, encore bizarrement, dans tous les organes, côlon y compris, les taux de nitrite évoluent en sens inverse de l’activité de la maladie; ils baissent quand elle s’intensifie. Par contre, pendant la phase inflammatoire, les taux tissulaires de nitrate subissent peu de changements. Ainsi, dans les tissus, aucune des mesures des taux des dérivés du NO ne permet une appréciation vraiment fidèle du degré de l’inflammation colique, que celle-ci soit aiguë ou chronique.

La troisième constatation surprenante concerne plus précisément les ions nitrite. Leurs taux sont, en effet, susceptibles d’évoluer différemment selon qu’ils sont évalués dans le plasma ou dans un organe, le côlon par exemple. Ainsi, du 3^ème au 7^ème jour d’induction de la colite aiguë, les taux de nitrite continuent à s’élever dans le plasma alors qu’ils s’effondrent dans le côlon. Cette dissociation des taux des nitrites entre les espaces intra- et extravasculaires (compartmentalization between intra- et extravascular space) semble signifier qu’au cours de la réponse inflammatoire ces anions sont soumis à un certain nombre de phénomènes dont nous ignorons encore la nature et qu’il reste à identifier (seems  to imply that this anion is under the control of yet unidentified mechanisms that are activated as part of the inflammatory response). A titre d’hypothèse, il pourrait, par exemple, s’agir de mécanismes en lien avec l’hypoxie tissulaire connue pour accompagner le processus inflammatoire.

Au vu de cette « étude dynamique », il est désormais légitime de considérer que le métabolisme du NO est fort complexe et que les taux de ses métabolites ne sont pas des reflets toujours aussi fidèles de l’activité de la NO-synthase qu’on aurait pu initialement le penser.

Commentaire du blog

Cette étude semble importante. Elle inaugure un nouveau chapitre de la science du NO, celui de l’évolution au cours du temps de ses métabolites, à la fois dans le plasma et dans de multiples organes, à l’occasion de tel ou tel phénomène physiologique ou pathologique. On peut attendre de ce genre d’étude des grands progrès dans la compréhension des mécanismes complexes mis en jeu.

Tsuchiya, K., Tomita, S., Ishizawa, K., Abe, S., Ikeda, Y., Kihira, Y. and Tamaki, T. (2009) Dietary nitrite ameliorates renal injury in L-NAME-induced hypertensive rats. Nitric Oxide, sous presse.

(voir l’abstract ici)

Après avoir publié, au cours des sept dernières années, plusieurs travaux expérimentaux consacrés chez le rat à l’oxyde nitrique NO et à la nitrosyl-hémoglobine HbNO, une équipe de pharmacologues japonais de l’Université de Tokushima présente ici une revue de synthèse, où l’accent est tout particulièrement mis, dans cette espèce animale, sur les liens entre les apports alimentaires en nitrites et la fonction rénale.

Le N^ω-nitro-L-arginine methyl ester (ou L-NAME) est un inhibiteur non sélectif de la NO synthase, qui freine la conversion intracellulaire de la L-arginine en L-citrulline et NO, donc aussi la conversion de la L-arginine en nitrates et nitrites. Depuis 1992, on sait que, chez le rat, son administration est à l’origine de dégâts rénaux et de phénomènes hypertensifs.

Les auteurs relatent une étude au cours de laquelle ils soumettent pendant 8 semaines cinq groupes de 5 rats aux régimes suivants:

- groupe 1: groupe témoin

- groupe 2: 1 gramme de L-NAME par litre d’eau de boisson

- groupe 3: 1 gramme de L-NAME + 0.1 mg de nitrite de sodium NaNO₂ par litre d’eau de boisson

- groupe 4:1 gramme de L-NAME + 1 mg de nitrite de sodium NaNO₂ par litre d’eau de boisson

- groupe 5: 1 gramme de L-NAME + 10 mg de nitrite de sodium NaNO₂ par litre d’eau de boisson.

A la fin des 8 semaines de cette étude, ils constatent des lésions histologiques rénales ainsi qu’une certaine tendance à la protéinurie chez lez rats des groupes 2 et 3. Par contre, les lésions histologiques rénales et la tendance à la protéinurie sont nettement moins prononcées chez les rats des deux derniers groupes, les groupes 4 et 5 ; comme ces rats des groupes 4 et 5 ont bénéficié d’apports alimentaires en nitrite plus importants, leurs taux sanguins en nitrosyl-hémoglobine HbNO sont aussi trois fois plus élevés que ceux des rats des groupes 2 et 3.

Ainsi, chez le rat, on observe que les apports alimentaires en nitrite, d’une part augmentent les teneurs sanguines en HbNO, d’autre part exercent un effet favorable à l’égard de la protéinurie et des lésions histologiques rénales induites par l’administration chronique de L-NAME. Les auteurs font remarquer que, chez l’homme, les apports en nitrite des végétariens s’avèrent quantitativement comparables à ceux des rats du groupe 4. Aussi suggèrent-ils que, chez lui, à doses physiologiques (et non pharmacologiques), une supplémentation alimentaire en nitrite soit également apte à prévenir ou ralentir le développement de néphropathies chroniques. [We propose that dietary supplementation of nitrite is a potentially useful nonpharmacological strategy for maintaining circulating NO level in order to prevent or slow the progression of renal disease].

Ces travaux en appellent d’autres [Further research is needed to investigate the interaction between nitrite-nitrate intakes and human health].

Ducluzeau, A.-L., van Lis, R., Duval, S., Schoepp-Cothenet, B., Russell, M.J. and Nitschke, W. (2009) Was nitric oxide the first deep electron sink? Trends in Biochemical Sciences 34, 9-15.

(voir l’abstract ici)

La Terre primitive était très différente de la Terre que nous connaissons aujourd’hui. Pendant les quelque 800 millions d’années, de – 4600 Ma à – 3800 Ma, que dure l’éon Hadéen, toute vie y est strictement absente. Les océans et l’atmosphère se forment à – 4300 Ma. A cette époque, l’atmosphère ne comporte que très peu, ou ne comporte pas du tout, d’oxygène O₂.

Les auteurs de l’article (Laboratoire de Bioénergétique et Ingénierie des Protéines de Marseille (France) et «Planetary Science and Life Detection» de Pasadena en Californie, USA) proposent, à propos de l’apparition du NO, des ions nitrate et des ions nitrite sur cette Terre, une théorie intéressante.

Tandis que, dépourvue d’oxygène, l’atmosphère contient alors, essentiellement, du gaz carbonique CO2 et de l’azote N2, une multitude de décharges électriques de haut voltage consécutives aux éclairs volcaniques, aux éclairs d’orage et aux impacts de météorites sont à l’origine de la production d’oxyde nitrique NO, conformément aux réactions suivantes: CO₂ → O + CO; N₂ + O → NO + N; N + CO₂ → NO + CO. Les gaz volcaniques à haute température dégagés par les volcans ont des conséquences identiques.

En présence de vapeur d’eau, et sous l’influence de la lumière et des rayons ultraviolets, les radicaux NO se transforment en radicaux nitroxyle HNO. Ceux-ci se déversent dans l’océan primitif, où il sont convertis en ions nitrate NO₃^- et nitrite NO₂^- (produits les uns et les autres dans un rapport de 4:1), et en oxyde nitreux N₂O, ce dernier retournant dans l’atmosphère.

Selon les auteurs, l’accumulation dans l’océan primitif de l’Hadéen de ces oxydes d’azote jusqu’à des concentrations micromolaires, et même jusqu’à des concentrations supérieures, a pu se faire en environ un million d’années, ce qui, à l’échelle du temps géologique, n’est à peine plus long qu’un «battement de paupières».

Ainsi, au début de l’éon suivant, l’Archéen, qui, de – 3800 à – 2500 Ma, dure 1300 millions d’années et au cours duquel la vie apparaît, un oxydant puissant est déjà présent. Il s’agit, non de l’oxygène O₂, mais du NO, avec ses dérivés que sont les ions nitrate et nitrite. Avant même l’apparition de la vie, alors que l’évolution est prête à s’enclencher, les radicaux NO et les ions nitrate et nitrite sont disponibles. Lorsque les êtres vivants apparaissent, ces radicaux et ces ions se comportent en accepteurs d’électrons. Le premier être vivant à en bénéficier sera, sans doute, l’ancêtre commun universel qui précéda la divergence entre Bactéries et Archées.

Sur cette Terre, selon la théorie de ces auteurs, la dénitrification dissimilatoire a précédé la respiration aérobie.

Commentaire du blog

Selon la théorie des auteurs, les radicaux NO, les ions nitrate et les ions nitrite comptaient donc déjà, avant même l’apparition de l’oxygène O₂ atmosphérique, parmi les constituants du milieu d’où émergèrent, en début d’Archéen, la vie cellulaire et les premiers êtres vivants. Dans l’échelle des temps géologiques, nous sommes actuellement au sein de l’éon phanérozoïque, à l’ère cénozoïque, à l’époque de l’Holocène, soit plus de 3000 millions d’années plus tard. Entourés par la vie, nous faisons nous-mêmes partie du monde vivant. Nous faisons la constatation que ces radicaux NO, ces ions nitrate et ces ions nitrite jouent un rôle crucial en biologie. Au vu de ce travail, ne pourrait-on imaginer que le fait ne soit nullement récent et qu’en réalité leur rôle biologique ait été important depuis le début, tout au long de l’évolution?

Gonzales, T.R. (2008) The effects that well depth and wellhead protection have on bacterial contamination of private water wells in the Estes Park Valley, Colorado. Journal of Environmental Health 71, 17-23.

(voir l’abstract ici)

L’agence gouvernementale américaine en matière de santé et sécurité publiques dénommée «the Centers for Disease Control and Prevention» (CDC) estime respectivement à 4 milliards et à 2 millions les nombres d’épisodes de diarrhée et de décès par diarrhée survenant chaque année dans le monde. Elle estime aussi que la moitié environ de ces pathologies infectieuses intestinales sont elles-mêmes consécutives à une consommation d’eau bactériologiquement contaminée.

Des études ont déjà montré que la confection d’un équipement de surface de qualité et une profondeur suffisante réduisaient l’une et l’autre nettement le risque de contamination bactérienne de l’eau de puits. Des équipements de surface défectueux ont, par exemple, joué un rôle dans le déclenchement d’une épidémie d’infection intestinale à Escherichia coli à Walkerton, au Canada, en 2000. Des études américaines effectuées dans les Etats de l’Indiana en 1994, de Pennsylvanie en 2001, du New Jersey en 2006 ont montré un lien statistique inverse entre la profondeur du puits et le risque de contamination hydrique bactérienne.

L’auteur procède à une étude complémentaire dans la vallée d’Este Park (Colorado), à 2300 mètres d’altitude, à proximité du Parc national des Montagnes Rocheuses. Entre mai et septembre 2006, son intérêt se porte sur 30 puits privés non traités, c’est-à-dire non équipés d’un  système de désinfection.  Il note leur profondeur, l’état de l’équipement de surface et procède à une analyse bactériologique de l’eau, à la recherche de colibacilles.

Les résultats sont conformes aux attentes. La présence de colibacilles est observée dans 71% (5/7) des puits de moins de 60 mètres de profondeur, et dans 9% (2/23) des puits de profondeur supérieure. On trouve curieusement les mêmes chiffres à propos de l’état de l’équipement de surface. Lorsque celui-ci est jugé mauvais ou assez bon, la présence de colibacilles est observée dans 71% (5/7) des cas; lorsqu’il est jugé bon, elle l’est dans 9% (2/23) des cas.

L’auteur est conscient du nombre peu élevé des puits étudiés dans cette étude pilote (pilot study). Il estime, malgré tout, que la tendance de ses résultats est suffisamment forte pour qu’ils puissent être portés à la connaissance des propriétaires et utilisateurs des puits, en vue d’une meilleure prévention des maladies intestinales bactériennes.

Commentaire du blog

On sait que les méthémoglobinémies du nourrisson faisant suite à l’utilisation d’eau de puits n’ont pas de lien particulier avec les fortes concentrations en nitrate. Elles sont, par contre, en relation avec de fortes contaminations bactériennes; pour que des méthémoglobinémies du nourrisson risquent d’apparaître, il faut qu’au préalable le nombre de germes dans l’eau de puits ou dans le biberon ait dépassé 10⁵ à 10⁷ par millilitre (Cf. notre rubrique du 22 décembre 2009).

Lorsque l’on utilise une eau de puits pour la préparation d’un biberon, il est donc important que celle-ci soit indemne de toute prolifération bactérienne, non seulement pour éviter le risque de diarrhée infectieuse, fort redouté, mais aussi pour éviter celui de la méthémoglobinémie, le plus souvent bénigne et spontanément résolutive certes, mais également, il est vrai, potentiellement mortelle.

Par contre, comme on le sait maintenant, quel que soit son taux en nitrate, il n’existe aucun risque de méthémoglobinémie du nourrisson lorsque le biberon est préparé avec de l’eau d’adduction publique, celle-ci étant toujours bactériologiquement contrôlée (moins de 10² germes par millilitre).

Chalopin, M., Tesse, A., Martinez, M.C., Rognan, D., Arnal, J.F. and Andriantsitohaina, R. (2010) Estrogen receptor alpha as a key target of red wine polyphenols action on the endothelium. PloS ONE 5(1): e8544, doi:10.1371/journal.pone.0008554

(voir l’abstract et le texte entier ici)

On sait depuis longtemps qu’avant la ménopause, chez la femme, le risque d’apparition des maladies cardiovasculaires est, à âge équivalent, moins prononcé que chez l’homme, cette dissemblance étant consécutive à l’action cardioprotectrice majeure exercée par le 17-β-estradiol (E2). Les actions bénéfiques cardiovasculaires de cette hormone oestrogénique s’exercent sur deux molécules cibles présentes dans l’endothélium vasculaire: le récepteur oestrogénique bêta (ERβ), et, surtout, son homologue alpha (ERα).

Des études épidémiologiques ont également montré que des régimes riches en polyphénols, notamment ceux que l’on trouve dans le vin rouge, réduisent le risque cardiovasculaire. Un extrait polyphénolique du vin rouge, le Provinols ^TM, et une anthocyane qui en est également extraite, la delphinidine, sont connus pour favoriser la production d’oxyde nitrique NO par l’endothélium vasculaire et entraîner ainsi une vasodilatation.

Le mécanisme d’action des polyphénols sur l’endothélium vasculaire n’était jusqu’à présent qu’imparfaitement compris. On savait seulement qu’ils augmentaient les taux de calcium intracellulaire et activaient les tyrosine kinases. Mais la molécule cible de ces polyphénols restait à préciser.

Le travail français de Chalopin et coll., que l’on doit à des scientifiques d’Angers, de Strasbourg et de Toulouse, répond à la question posée.

En utilisant un modèle animal, en l’occurrence des souris déficientes en récepteurs de l’isoforme alpha du récepteur oestrogénique (ERα), les auteurs démontrent que les polyphénols du vin rouge exercent leurs effets bénéfiques cardiovasculaires en activant précisément ce récepteur oestrogénique alpha (ERα). L’activation donne ensuite lieu à une production endothéliale d’oxyde nitrique NO et à une vasodilatation.

On avait ainsi connaissance des similarités de structure qui rapprochent les oestrogènes naturels des polyphénols, aussi dénommés phyto-oestrogènes. On voit que les uns et les autres peuvent avoir également des modalités d’action similaires.

Commentaire du blog

De nombreuses études montrent par ailleurs qu’une consommation accrue de fruits et légumes réduit nettement l’incidence des maladies coronariennes et cérébro-vasculaires. Les autorités sanitaires ont mis au point des recommandations. Aux Etats-Unis, le plan destiné à accroître la consommation de fruits et de légumes se nomme «DASH diet» (Dietary Approaches to Stop Hypertension).

Selon des auteurs en nombre croissant, (Richardson et al., 2002; Tsuchiya et al., 2004; Lundberg et al., 2006; von Velzen et al., 2008; Webb et al., 2008; Wink et al., 2008; Wink and Paolocci, 2008; Bryan, 2009; Raat et al., 2009; Ralt, 2009), les nitrates NO₃^- présents en grande quantité dans les légumes sont les constituants qui rendent compte de leurs effets bénéfiques cardiovasculaires; ils en rendent compte par l’intermédiaire de leurs dérivés, les nitrites et l’oxyde nitrique NO.  

Ainsi il semble bien que ce radical oxyde nitrique NO soit situé au carrefour de diverses actions bénéfiques cardiovasculaires, que celles-ci proviennent initialement des oestrogènes naturels, des polyphénols du vin rouge ou encore des nitrates des légumes.

Ito, H., Iijima, K., Ara, N., Asanuma, K., Endo, H., Asano, N., Koike, T., Abe, Y., Imitani, A. and Shimosegawa, T. (2009) Reactive nitrogen oxide species induce dilatation of the intercellular space of rat esophagus. Scandinavian Journal of Gastroenterology, Sous presse.

(voir l’abstract ici)

Lorsqu’un patient est sujet à des reflux gastro-oesophagiens, la lésion oesophagienne qui apparaît le plus précocement semble consister en une dilatation des espaces intercellulaires (DIS) de l’épithélium oesophagien, décelable en microscopie électronique (TEM).

Des études ex vivo ont montré que, chez le lapin, l’acidité du reflux peut, à elle seule, être à l’origine d’une telle lésion histologique.

Les auteurs, qui travaillent dans le service de gastro-entérologie de Sendai au Japon, ne confirment pas ces données dans une autre espèce, le rat. Leurs études ex vivo et in vivo montrent que, dans cette autre espèce, l’acidité (pH-1.5 HCl) n’est pas suffisante, à elle seule, pour déclencher une anomalie histologique oesophagienne détectable.

Mais si, dans leurs études ex vivo et in vivo, ils exposent l’épithélium oesophagien du rat non seulement à l’acidité (pH-1.5 HCl) mais aussi au nitrite de sodium (NaNO₂), à des concentrations de 1.0 ou de 5.0 millimoles par litre, c’est-à-dire, pour l’ion nitrite, à des concentrations de 46 ou de 230 mg NO₂^- par litre, les auteurs constatent qu’alors l’espace intercellulaire de l’épithélium oesophagien s’accroît. Si, ex vivo, dans le groupe témoin, ce diamètre intercellulaire est, en moyenne, de 475 nanomètres (10^-9 m), on observe que dans les groupes avec adjonction de nitrite à des concentrations de 46 et de 230 mg  NO₂^- par litre  il s’élargit nettement, atteignant des moyennes respectives de 650 et 800 nanomètres. Et alors qu’in vivo, dans le groupe témoin, il est, en moyenne, de 470 nanomètres, dans le groupe avec adjonction de nitrite à une concentration de 230 mg NO₂^- par litre il atteint, en moyenne, 620 nanomètres.

Les auteurs considèrent que, lors des reflux acides dans l’œsophage, les oxydes d’azote générés par l’acidification des nitrites salivaires pourraient ainsi jouer un rôle dans l’induction de la dilatation des espaces intercellulaires de l’épithélium oesophagien [The reactive nitrogen oxide species generated by the acidifcation of salivary nitrite in the presence of refluxed gastric acid in the esophagus could be a luminal factor that is responsible for the induction of DIS]

Mais, par honnêteté, ils signalent aussi une limite de leur étude [a limitation of this study]. Pour obtenir des modifications histologiques oesophagiennes détectables en microscopie électronique, il leur faut utiliser des concentrations en nitrite très élevées, d’au moins 46 mg NO₂^- par litre ex vivo et 230 mg NO₂^- par litre in vivo. De ce fait, il est difficile d’en déduire que, dans les conditions habituelles, les apports quotidiens en nitrates chez l’homme soient réellement suffisants, via leur transformation en nitrites salivaires, pour faire apparaître des lésions oesophagiennes débutantes, décelables en microscopie électronique [The clinical relevance of daily dietary intake of nitrate seems to be obscure].

Commentaire du blog

Pour aller dans le sens de la réserve exprimée par les auteurs, rappelons qu’après l’ingestion d’une dose relativement forte de 124 mg de nitrates NO₃^-, supérieure à l’ingestion quotidienne moyenne habituelle de 75 mg, les taux salivaires respectifs en nitrites NO₂^- dans la salive et le suc gastrique ne dépassent pas 12 et 5 mg par litre.

Tfelt-Hansen, P.C. and Tfelt-Hansen, J. (2009) Nitroglycerine headache and nitroglycerin-induced primary headaches from 1846 and onwards: A historical overview and an update. Headache 49, 445-456

(voir l’abstract ici)

Notre rubrique du 8 janvier 2010 comparait le monoxyde d’azote ou oxyde nitrique NO à un «phénix renaissant de ses cendres». Le NO synthétisé dans les cellules se transforme en nitrates. Ceux-ci se retransforment ensuite en nitrites et en NO. Le NO réapparaît, prêt, ainsi, à nouveau, à faire sentir ses effets.

Parmi ses principales actions, on retient ses propriétés vasodilatatrices.

Peer et Jacob Tfelt-Hansen (Copenhague), l’un neurologue, l’autre cardiologue, relatent l’histoire singulière des céphalées de la nitrogycérine (NTG).

C’est à Paris, en 1846, que le chimiste italien Ascanio Sobrero synthétise pour la première fois le trinitrate de glycéryle, dont l’autre nom n’est autre que nitroglycérine. En 1867, Alfred Nobel stabilise la molécule avec des kieselguhrs (poudre fossile de diatomées), ce qui lui permet de produire la dynamite. En 1879, William Murrell utilise cette NTG pour la première fois dans le traitement de l’angine de poitrine (angor). C’est la fameuse «trinitrine» qui, comme on le sait, est utilisée depuis, avec succès, par les praticiens, dans le traitement de l’angor, de l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance cardiaque.

En 1846, répondant à une sorte de réflexe professionnel, Ascanio Sobrero goûte sa nouvelle molécule; il constate immédiatement un effet imprévu: «Il faut faire très attention», prévient-il. «Une toute petite quantité sur la langue suffit pour déclencher de violents maux de tête, qui durent ensuite plusieurs heures».

Par la suite, les ouvriers travaillant à la fabrication de la dynamite ont également à se plaindre de céphalées. Comme la symptomatologie douloureuse induite par l’exposition professionnelle donne lieu à un phénomène de tolérance et que ce dernier n’est que de courte durée, les sujets qui se reposent le dimanche se retrouvent céphalalgiques le lendemain, contrairement à ceux qui continuent à travailler le week-end et restent, eux, exempts de ces fâcheuses conséquences. L’affection est connue sous la dénomination explicite de «maladie du lundi» («Monday disease»). Pour l’éviter, il suffit, pour l’ouvrier, d’emmener chez lui, le jour du repos, de petites quantités de dynamite et de s’en frotter la peau; le lendemain, à la reprise du travail, il a la satisfaction de ne pas voir les céphalées réapparaître.

En 1977, une équipe, sous la direction de Ferid Murad, un des lauréats du prix Nobel 1998, suggère que les effets de la NTG sont dus au l’oxyde nitrique NO. En 1979, une autre équipe, sous la direction de Louis Ignarro, autre lauréat du prix Nobel 1998, montre que le NO provoque une relaxation des muscles lisses des vaisseaux. On sait maintenant que le trinitrate de glycéryle, ou nitroglycérine (NTG), ou trinitrine, est «donneur de NO». Sa puissante action vasodilatatrice explique sa particulière propension à déclencher des céphalées.

Commentaire du blog

Il est intéressant et étonnant de constater

- qu’une même molécule s’avère à la fois un explosif redoutable et un traitement utile et efficace en cardiologie; c’est vraisemblablement la raison pour laquelle deux noms distincts lui sont donnés: nitroglycérine et trinitrine

- qu’exactement 100 ans (1879-1979) séparent le moment où les médecins commencent à utiliser la trinitrine pour ses effets bénéfiques cardiovasculaires et celui où ils en comprennent finalement le mécanisme d’action.